Erbgut, das die Muskeln schwinden lassen kann

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Mutations in BICD2, which Encodes a Golgin and Important Motor Adaptor, Cause Congenital Autosomal-Dominant Spinal Muscular Atrophy

Neveling K, Martinez-Carrera LA, Hölker I, Heister A, Verrips A, Hosseini-Barkooie SM, Gilissen C, Vermeer S, Pennings M, Meijer R, Te Riele M, Frijns CJ, Suchowersky O, Maclaren L, Rudnik-Schöneborn S, Sinke RJ, Zerres K, Lowry RB, Lemmink HH, Garbes L, Veltman JA, Schelhaas HJ, Scheffer H, Wirth B.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664116

Am J Hum Genet. 2013 May 7.

Zusammenfassung:

Bei der spinalen Muskelatrophie handelt es sich um eine vererbbare neuronale Erkrankung, bei der motorische Nervenzellen im Rückenmark und teils auch im Hirnstamm kontinuierlich absterben, wodurch ein Muskelschwund im gesamten Körper verursacht wird. Die motorischen Nervenzellen stehen in direktem Kontakt mit den Muskeln. Sterben diese Zellen ab, werden Signale vom Gehirn an die Muskulatur nicht mehr übertragen. Als Folge kommt es zu Lähmungen, verminderter Muskelspannung und Atrophie (Muskelschwund).

Unter Beteiligung des Instituts für Humangenetik der RWTH Aachen wurde nun ein neues Gen entdeckt, das eine Ursache für diese Erkrankung darstellt. Die besondere Bedeutung dieser Entdeckung liegt darin, dass sie einen Beitrag zum Verständnis der Funktion des Nervensystems liefert. Die Arbeitsgruppe, bei der die Aachener Wissenschaftler beteiligt waren, konnten auf der Basis von drei Familien mit mehr als 15 betroffenen Personen nachweisen, dass bei den erkrankten Familienmitgliedern das BICD2-Gen betroffen ist, das in der Funktion des sogenannten Golgi-Komplexes in Nervenzellen eine wichtige Rolle spielt. Das klinische Bild betroffener Personen kann sehr variabel sein und Patienten mit spastischen Lähmungen einschließen, womit die Arbeiten auch einen Beitrag zur Klassifikation neurologischer Krankheiten bedeuten.

Summary:

Spinal muscular atrophy (SMA) is a heterogeneous group of neuromuscular disorders caused by degeneration of lower motor neurons. Although functional loss of SMN1 is associated with autosomal-recessive childhood SMA, the genetic cause for most families affected by dominantly inherited SMA is unknown. Here, we identified pathogenic variants in bicaudal D homolog 2 (Drosophila) (BICD2) in three families afflicted with autosomal-dominant SMA. Affected individuals displayed congenital slowly progressive muscle weakness mainly of the lower limbs and congenital contractures. In a large Dutch family, linkage analysis identified a 9q22.3 locus in which exome sequencing uncovered c.320C>T (p.Ser107Leu) in BICD2. Sequencing of 23 additional families affected by dominant SMA led to the identification of pathogenic variants in one family from Canada (c.2108C>T [p.Thr703Met]) and one from the Netherlands (c.563A>C [p.Asn188Thr]). BICD2 is a golgin and motor-adaptor protein involved in Golgi dynamics and vesicular and mRNA transport. Transient transfection of HeLa cells with all three mutant BICD2 cDNAs caused massive Golgi fragmentation. This observation was even more prominent in primary fibroblasts from an individual harboring c.2108C>T (p.Thr703Met) (affecting the C-terminal coiled-coil domain) and slightly less evident in individuals with c.563A>C (p.Asn188Thr) (affecting the N-terminal coiled-coil domain). Furthermore, BICD2 levels were reduced in affected individuals and trapped within the fragmented Golgi. Previous studies have shown that Drosophila mutant BicD causes reduced larvae locomotion by impaired clathrin-mediated synaptic endocytosis in neuromuscular junctions. These data emphasize the relevance of BICD2 in synaptic-vesicle recycling and support the conclusion that BICD2 mutations cause congenital slowly progressive dominant SMA.