The role of scatter factor receptor Met in mobilizing antigen presenting dendritic cells in vivo

• Die Bedeutung des Scatter-Factor-Rezeptors Met bei der Mobilisierung von antigen-präsentierenden dendritischen Zellen in vivo

Baek, Jea-Hyun; Zenke, Martin (Thesis advisor)

Aachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University (2011)
Doktorarbeit

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2011

Kurzfassung

Dendritische Zellen (dendritic cells, DCs) sind professionelle antigenpräsentierende Zellen des Immunsystems mit einer Schlüsselrolle bei der angeborenen und der adaptiven Immunität, da sie zur Auslösung T-zellspezifischer Immunantworten befähigt sind. Dabei ist das Migrationsvermögen von DCs entscheidend für ihre Immunfunktionen. Die Rezeptor-Tyrosinkinase Met ist ein Oberflächenrezeptor für den Hepatozytenwachstumsfaktor HGF (hepatocyte growth factor), auch bekannt als scatter factor (SF). Die ligandenabhängige Aktivierung des Met-Signalweges löst in verschiedenen zellulären Systemen mitogene, morphogene und motogene Aktivitäten aus, z. B. während der Embryonalentwicklung und bei der Wundheilung. Vorangegangene Arbeiten zeigten, dass DCs der Haut Met/SF-Rezeptor funktionell exprimieren. In der hier vorliegenden Arbeit wurde unter Verwendung eines konditionellen Met knockout Mausmodells (Mx-Cre/Met fl/fl) die Funktion von Met in DCs unter steady-state Bedingungen und bei Entzündung untersucht. Dabei standen die zwei Hauptpopulationen von DCs der Haut, dermale DCs (dDCs) und epidermale Langerhans Zellen (Langerhans cells, LCs) im Mittelpunkt. Verschiedene DC-Subpopulationen, einschließlich dDCs und LCs, wiesen in vivo in den peripheren und lymphatischen Organen unter steady-state Bedingungen eine unterschiedliche Expression von Met auf. Die Aktivierung der dDCs/LCs bei einer Entzündung induzierte sowohl in vitro als auch in vivo die erhöhte Expression von Met auf diesen Zellen. Dermale DCs zeigten eine höhere Met-Expression und damit einhergehend eine schnellere Migrationskinetik zu den ableitenden Lymphknoten als LCs. Die Blockierung des Met-Signalweges, sowohl genetisch (im Met knockout Modell) als auch pharmakologisch (mittels Met-spezifischem Kinaseinhibitor), führte zum Verlust der Motilität von dDCs und LCs. Als Folge konnten dDCs und LCs nicht mehr mobilisiert werden und aus der Haut auswandern. Im Modell der Kontakthypersensitivität wurde dadurch keine Immunreaktion mehr ausgelöst. Die Regulation der Proteaseaktivität von Matrixmetalloproteinasen durch Met wurde als beteiligter Mechanismus identifiziert. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Met eine entscheidende Funktion bei der Mobilisierung von DCs der Haut hat und somit zur Erhaltung der Immunität beiträgt. Damit eröffnen sich neue Ansätze zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen der Haut.

Einrichtungen

• [811001-1]